Воронков

Михаил Григорьевич
06.12.1921 — 10.02.2014

История разработки Трекрезана

В начале 70-х годов прошлого столетия в Иркутском институте органической химии АН СССР (ныне Иркутский институт химии им. А.Е. Фаворского СО РАН) открыто практически нетоксичное химическое соединение, обладающее широким спектром биологической активности. Оно было найдено в ту пору член-корреспондентом АН СССР Михаилом Григорьевичем Воронковым.

Особое внимание это вещество привлекло способностью помогать больным со злокачественными новообразованиями. Это изучалось на онкологических больных — добровольцах, трекрезан заметно продлевал их жизнь на III-IV стадии заболевания. Эмоциональное сопровождение результатов начальных испытаний биологического действия трекрезана явилось мощным стимулом для последующего глубокого и многостороннего изучения его фармакологических свойств. Такие испытания невозможно проводить исследователями — одиночками; они в компетенции больших специализированных коллективов — институтов и клиник. Так возникла проблема — провести полноценный фармакологический анализ препарата с целью внедрения его в клинику, будущее лекарственное средство стало проходить стандартные испытания, предусмотренные Министерством здравоохранения СССР.

Долгие годы препарат изучали в различных научных институтах и клиниках страны. За это время распался СССР, вступили в силу новые экономические отношения. Наконец, в августе 1994 года, Министерство Здравоохранения России разрешило к применению новый отечественный имуностимулятор и адаптоген, и рекомендовало дать ему новое название «трекрезан». Под этим названием — трекрезан был рекомендован в серийное производство. После многосторонних длительных доклинических и клинических испытаний лекарственный препарат трекрезан был разрешен к применению в медицинской практике как адаптоген и иммуномодулятор решением ФК МЗ РФ от 8.07.1993 г. и включен в Регистр лекарственных средств России, 1993, стр. 841. Он был защищен патентом Российской Федерации № 2063749 в 1996 г.

Этот препарат и способ его получения также запатентованы в Великобритании, Канаде, США, ФРГ, Франции, Швейцарии, Швеции, Японии (1974-1981). Разработана технология промышленного получения трекрезана.

Что же это такое — препарат трекрезан?

В природе имеются различные вещества, которые ускоряют те или иные биохимические реакции в живых организмах, будь то растение, животное, или человек. Это гормоны и ферменты. Гормоны растений (фитогормоны, ауксины) вырабатываясь, стимулируют их пробуждение от зимней спячки, произрастание семян, распускание листьев, образование плодов и зёрен. У человека гормоны также определяют бесчисленные физиологические параметры — рост и развитие, пол, характер, тембр голоса, скорость движения, приспособляемость к изменяющимся условиям окружающей среды (адаптацию), пищеварительную функцию, деятельность сердца и многие, многие другие функции. Строго говоря, нет серьёзных препятствий для обобщённого заключения — гормоны в сочетании с ферментами определяют все физиологические функции организма.

Человечество, так или иначе, но думается, что с самого начала своего появления на Земле, научилось (пусть интуитивно) использовать определённые растения для воздействия на свой организм. У каждого народа существуют описания конкретных «даров природы», помогающих при различных физиологических или патологических состояниях. В частности, для улучшения общего самочувствия человека, повышения его тонуса, увеличения работоспособности и т.д., применяются природные средства, которые фармакологи называют адаптогенами. Так, например, в Китае, Вьетнаме и Корее широко применяют женьшень, органы тигров, змей, медвежью желчь. В Сибири — панты оленя, струю кабарги, золотой корень, маралий корень. На Дальнем Востоке — лимонник и элеутерококк. Спектр действия трекрезана аналогичный природным адаптогенам, но его эффективность значительно выше, а дозировка и качество строго регламентированы.

Трекрезан не относится к классу гормонов млекопитающих. По своему химическому строению он близок к аспирину, однако трекрезан лишён ряда его недостатков. Трекрезан не раздражает слизистую желудка и не увеличивает кислотность желудочного сока. Соответственно, он не вызывает предрасположенности к образованию «кислотных» язв желудка. Методы синтеза и структурная формула препарата трекрезан многократно описаны в специальной литературе, и в данном контексте нецелесообразно сообщать их вновь. Поэтому далее приводятся лишь данные о фармакологических эффектах трекрезана и сведения об экспериментах проведенных в процессе изучения препарата.

Первый вопрос, который возникает у любого человека, приобретающего новое лекарство, а тем более у специалистов, связанных с применением, производством или продажей препарата, это вопрос о его токсичности (ядовитости) и возможных побочных эффектах. И это правильно, ибо токсичность является чрезвычайно важной характеристикой любого лекарственного средства. Токсичность изучается как при однократном введении препарата в разных дозах («острая» токсичность), так и при его многократном, длительном введении («хроническая» токсичность). Основным показателем токсичности служит доза препарата (в расчёте на килограмм массы), при которой погибают 50% экспериментальных животных. Этот показатель (полулетальная доза) обозначается как ЛД50 и, согласно действующим правилам, всегда изучается на нескольких видах лабораторных животных. Значения ЛД50 (мг/кг) трекрезана (крезацина) иллюстрируется следующими данными: мыши — 3500, крысы — 6400, собаки — 2500. Для человека полулетальная доза любого препарата рассчитывается только математически, по специальным формулам (но не экспериментально!). Однако, расчётная доза ЛД50 трекрезана (крезацина) для человека, весьма близка к ЛД50 для крыс. Это значит, что для человека расчётная полулетальная доза трекрезана при однократном применении превышает 6000 мг/кг, т.е. 6 г/кг. Поскольку официально нетоксичными (не ядовитыми) препаратами считаются средства, обладающие полулетальным эффектом в дозе свыше 5000 мг/кг, трекрезан относится к классу нетоксичных соединений. Сравнительно с этим, обычная поваренная соль в количестве 1-2 г/кг становится для жизни человека опасной. Аналогично «острой» определена и «хроническая» токсичность трекрезана при длительном (до 6 недель) применении для разных видов животных. При этом исследовались их внутренние органы, кровь и поведение. Трекрезан незначительно влияет на поведенческие реакции и биохимические показатели крови экспериментальных животных (мыши, крысы, кролики, собаки). У некоторых собак при длительном потреблении трекрезана несколько повышается уровень гемоглобина, и увеличивается количество эритроцитов в крови. Также была исследована активность ферментов сыворотки крови, характеризующих функциональное состояние печени, где фильтруется и разрушается основная масса, как введённых лекарственных средств, так и оставшихся в кишечнике компонентов пищи. При этом установлено, что трекрезан не оказывает отрицательного влияния на печень, лёгкие, почки, сердце и селезёнку.

Следующий вопрос, который возникает при первом знакомстве с новым лекарственным средством, какое влияние на организм он оказывает, и каково его назначение? Трекрезан согласно официальным данным является иммуномодулятором и адаптогеном широкого спектра действия. Трекрезан как иммуномодулятор усиливает иммунитет. Весьма перспективно применение трекрезана и как адаптогена.

Адаптация означает приспособление, привыкание к чему-либо, например, к новым условиям внешней среды. Это свойство живого организма, активный, динамичный процесс. Каждый организм обладает определённым «запасом прочности», позволяющий приспособиться к изменяющимся условиям существования. Поэтому адаптогенами называют препараты, расширяющие резервы организма необходимые для его нормального функционирования в новой обстановке. Иногда механизмы адаптации могут сорваться и привести к развитию заболеваний. Пограничное же состояние между нормой и оформившейся патологией носят название адаптационный синдром, или «стресс» — реакция организма, сопровождающаяся отчётливым проявлением признаков срыва адаптационных механизмов. Поэтому термин «стресс» неразрывно связан с понятием «адаптация», являясь как бы его отражением или продолжением. Стресс возникает в ответ на любые раздражители (внутренние и внешние, сильные и слабые, психические и физические, биологические и химические и т.д.). Это однотипная, комплексная реакция целого организма, иммунной, пищеварительной и эндокринной систем. Так считал основоположник теории стресса Нобелевский лауреат Г. Селье. Изменения этих трёх систем при действии разных раздражителей однотипны. Они характеризуются, уменьшением (обратным развитием) вилочковой железы (тимуса), формирующего иммуннитет, изъязвлениями слизистой желудка — органа пищеварительной системы и увеличением надпочечников — представителей эндокринной системы. Совокупность этих феноменов называется «триада Селье». В дальнейшем выяснилось, что в стресс-реакцию вовлекаются практически все системы организма сердечно-сосудистая, нервная, дыхательная и др.

Этот «экскурс» в теорию стресса приводится для того, чтобы подчеркнуть, что вещества — адаптогены обладают и стресс защитным (стресс протекторным, или антистрессовым) действием. Блестящим примером этого является трекрезан. Его общее антистрессовое действие изучено на различных моделях. Экспериментальные данные свидетельствуют, что трекрезан обладает выраженным адаптогенным и стресс-протекторным действием.

У военнослужащих, проходящих службу в условиях жаркого климата, больших перепадов температуры и умеренной гипоксии (среднегорье), при воздействии высоких физических и эмоциональных нагрузок во время полевых испытаний, наблюдается снижение иммунных сил и развитие стресс-реакции. Применение трекрезана вызывает нормализацию и Т и В-клеточного иммунитета, увеличивает и физическую и умственную работоспособность.
Повышение физической работоспособности после трёхнедельного приёма трекрезана наблюдается и у спортсменов во время тренировок скоростно-силовой направленности. Классификация спортсменов — кандидаты в мастера спорта по гребле и мастера спорта по бегу на коньках. Трекрезан способствует более быстрому восстановлению артериального давления, частоты сердечных сокращений и улучшает показатели ортопробы. Субъективная оценка заключается в улучшении самочувствия, повышении работоспособности, улучшении сна, аппетита, внимания и координации, хорошей переносимости спортивных тренировок.

При клиническом изучении внутренних болезней у всех больных с диагнозом ‘нейроциркуляторная дистония, получавших трекрезан в комплексной терапии, наблюдается улучшение состояния при физическом напряжении, физической и умственной усталости. Применение трекрезана при комплексном лечении больных с хронической сердечной недостаточностью способствует уменьшению периферического сопротивления сосудов, улучшению параметров кардиограммы и повышению качества жизни, что оценивается с помощью психологических тестов. Аналогичные результаты получены и у больных с острым инфарктом миокарда.

Трекрезан включённый в комплексную терапию больных с невротическими расстройствами также способствует улучшению качества их жизни. У пациентов, лечившихся в психиатрической клинике, а также в клинике неврозов, отмечается нормализация эмоционального фона, повышается двигательная активность, уменьшается слабость и утомляемость. Это указывает на смягчение их астенических расстройств. Лечебный эффект при применении трекрезана в сочетании с транквилизаторами проявляется уже на 3-5 день и нарастает к концу второй недели. Как известно, астенические и астенодепрессивные состояния возникают у больных алкоголизмом и в период абстиненции, и в период ремиссии. Применение трекрезана для коррекции психопатологических расстройств у больных алкоголизмом, находившихся на излечении в наркологической клинике, во всех случаях давало положительный эффект. При этом уменьшается головная боль, чувство разбитости, тяжесть в голове и другие расстройства психогенного характера. Трекрезан применялся и в комплексном лечении больных с опийной наркоманией. Он назначался после этапа интенсивной терапии для коррекции астенического синдрома. У больных, получавших трекрезан, повышается психоэмоциональная активность и работоспособность, улучшается аппетит, нормализуются показатели работы сердечно-сосудистой системы, снижается уровень тревожности, повышается интерес к решению тестовых задач.

Психологический и иммунный статус человека нарушается и при лучевой болезни. Применение трекрезана в комплексной терапии ликвидаторов аварии на Чернобыльской АЭС уже через 2 недели у 70% пациентов зарегистрировано благоприятное воздействие на их психологический статус, и увеличивается их оптимизм, снижаются невротические проявления, повышается социальная активность.

Курс лечения с включением трекрезана существенно улучшает показатели клеточного иммунитета. Это указывает на эффективность препарата при восстановлении вторичного иммунодефицита.

При комплексной терапии больных инфекционным гепатитом с применением трекрезана сокращается длительность желтушного периода на 5-6 дней, более быстро восстанавливаются размеры печени, исчезает тошнота и рвота, чувство тяжести в эпигастрии и правом подреберье. Семидневное применение трекрезана вызвало у большинства больных снижение общего билирубина. В целом, нормализация биохимических показателей крови пациентов происходила на 4-6 дней раньше, чем в контроле, на 3-4 суток уменьшается время нахождения больных в стационаре.

Трекрезан тормозит на развитие самого распространённого инфекционного заболевания — герпеса. Амбулаторные наблюдения больных простым герпесом и генитальным герпесом выявили, что назначение трекрезана в дозе 600 мг /сутки в сочетании с противовирусными и симптоматическими средствами приводит к уменьшению объективных признаков заболевания на 5-6 дней раньше, чем в контроле. Это указывает, что трекрезан корригирует иммунный статус организма при вторичной герпетической инфекции, удлиняет период ремиссии и улучшает клиническую картину заболевания.

Действие трекрезана изучалось и при комплексной терапии больных туберкулёзом. У пациентов с лёгочной формой туберкулеза значительно ускоряется рассасывание инфильтратов, рентгенологически отмечается более раннее рубцевание легочной ткани. Одновременно улучшается функция печени, повышается аппетит, возрастает масса тела, нормализуется температура. У больных внелёгочными формами туберкулёза в большинстве случаев улучшается самочувствие, повышается общий тонус, исчезает слабость, и уменьшается утомляемость, нарастает масса тела. Ухудшение состояния пациентов не отмечается, что свидетельствует об эффективности применения трекрезана при лечении больных туберкулёзом.

Трекрезан применяется и в комплексной терапии больных с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки. При этом ускоряется рубцевание язв, улучшается общее состояние больных, и на 5-6 дней сокращается срок их лечения.

Таким образом, клиническое изучение действия трекрезана свидетельствует об эффективности в экстремальных климатогеографических условиях, при физических перегрузках в спорте, вирусных простудных заболеваниях, тяжёлой инфекционной патологии, всех заболеваниях, связанных с понижением иммунитета. Трекрезан необходим для профилактики онкологических болезней, а также коррекции психоэмоционального статуса наркологических больных.

Трекрезан не вызывает осложнений, хорошо сочетается с большинством других препаратов и не имеет противопоказаний, к нему нет привыкания. Для профилактики таких заболеваний целесообразно применять трекрезан в дозе 100-200 мг/сутки в течение 7-10 суток. Для комплексного лечения тяжёлых больных дозу препарата необходимо довести до 600-800 мг/сутки при длительности курса от 3 до 5 недель. Желательно принимать трекрезан за 15-30 минут до еды, разбавляя в 0,5-1 стакане воды.